कॉलेज के दिनों से ही वेंकैया नायडू आम आदमी के कल्याण में काफी दिलचस्पी रखते थे, विशेष तौर पर किसानों और समाज के दबे-कुचले वर्ग के मुद्दों को लेकर वह गहन चिंतन करते हैं। इसके चलते ही वह काफी कम उम्र से सामाजिक और राजनीतिक गतिविधियों में शामिल रहे। स्वतंत्रता संग्राम में लड़ने वाले और आपातकाल के दौर का पुरजोर विरोध करने वाला नेतृत्व उनके लिए हमेशा से प्रेरणा का स्रोत रहा है। अपने तीन दशक के सार्वजनिक जीवन मेंअबतक श्री नायडू ने इन पदों पर रहकर देश की सेवा की है:

• 1973-74 अध्यक्ष, छात्र संघ, आंध्र विश्वविद्यालय
• 1974 संयोजक, लोक नायक जय प्रकाश नारायण युवाजन छात्र संघर्ष संघर्ष समिति, आंध्र प्रदेश
• 1977-80 अध्यक्ष, जनता पार्टी युवा विंग, आंध्र प्रदेश
• 1978-83 -1983-85 विधायक, विधानसभा, आंध्र प्रदेश
• 1980-83 उपाध्यक्ष,ऑल इंडिया भारतीय जनता पार्टी यूथ विंग
• 1980-85 नेता बीजेपी, आंध्र प्रदेश विधानसभा
• 1985-88 महासचिव, आंध्र प्रदेश, प्रदेश बीजेपी
• 1988-93 अध्यक्ष, आंध्र प्रदेश, प्रदेश बीजेपी
• 1993 - सितंबर, 2000 महासचिव, ऑल इंडिया भारतीय जनता पार्टी
• सचिव, बीजेपी संसदीय समिति
• सचिव, भारतीय जनता पार्टी, केन्द्रीय चुनाव समिति
• भारतीय जनता पार्टी, प्रवक्ता
• अप्रैल, 1998 राज्यसभा में निर्वाचित
• 1998-99 सदस्य, आंतरिक मामलों पर समिति सदस्य, कृषि मंत्रालय सलाहकार समिति, भारत सरकार
• दिसंबर, 1999 से सदस्य, वित्त समिति सदस्य, भारत सरकार
• जनवरी, 2000 ग्रामीण विकास पर सलाहकार समिति, भारत सरकार
• 30सितंबर, 2000 से 1 जुलाई, 2002 ग्रामीण विकास मंत्री, भारत सरकार
• सदस्य, आर्थिक मामालों पर कैबिनट समिति
• सदस्य, आर्थिक सुधार पर कैबिनट समिति
• 1 जुलाई, 2002 से अक्टूबर 05, 2004 अध्यक्ष, भारतीय जनता पार्टी
• अप्रैल, 2005 उपाध्यक्ष, भारतीय जनता पार्टी
• अगस्त, 2017 से अबतक देश के उपराष्ट्रपति

वेंकैया नायडू बेहद प्रभावशाली नेता और वक्ता हैं। उन्होंने भ्रष्टाचार और अत्याचार खिलाफ काफी मुखरता के साथ मुद्दे उठाएं जो लोकतंत्र में वाजिब खतरे हैं। आम नागरिकों के अधिकारों की रक्षा की मांग करते हुए वह आपातकाल के काले दौर में कई दिनों तक जेल में रहे। एक सजग पाठक होने के अलावा वह बेहद स्पष्ट लेखक भी हैं। उन्होंने सामाजिक-राजनीतिक और नीति-निर्माण के कई विषयों पर कई अखबारों और पत्रिकाओं के लिए लेखन का कार्य किया। 

आंध्र प्रदेश बीजेपी के अध्यक्ष के तौर पर उन्होंने पार्टी को ग्रामीणों के स्तर पर स्लोगन अपनाने के लिए प्रेरित किया और राज्य में कई ग्रामीण इलाकों में जमीनी स्तर से पार्टी के नेतृत्व को मजबूत करने का कार्य किया है। राज्य एवं राष्ट्रीय स्तर पर श्री नायडू ने देश भ्रमण किया, विशेष तौर पर ग्रामीण और देहाती इलाकों में पार्टी का आधार स्थापित करने का कार्य किया है।

बतौर भारतीय जनता पार्टी अध्यक्ष, श्री वेंकैया नायडू जी ने पार्टी को राष्ट्रीय एवं राज्य स्तर पर आगे बढ़ाने का कार्य किया।